Tiếng Thét 4 Sidney Prescott (Neve Campbell) phải đối mặt với nỗi sợ lớn nhất sau khi trở về nhà ở Woodsboro và bị cuốn vào trung tâm của một cuộc tàn sát khác trong phần tiếp theo này từ đạo điễn Wes Craven và nhà viết kịch bản Kevin Williamson. Trong cuộc hành trình về miền quê nhằm quảng bá cho cuốn sách tự mình viết, Sidney đến Woodsboro và nhanh chóng bắt liên lạc lại với người bạn cũ của cô là Sheriff Dewey (David Arquette), người mới vừa đám cưới với Gale Weathers (Courteney Cox). Dù có một cuộc hội ngộ đầy tình cảm với người dì Kate (Mary McDonnell) người anh em họ Jill (Emma Roberts) những người đã trả qua một quãng đường dài đến giúp Sidney tìm quên quá khứ đau buồn, những nỗi sợ hãi ngày xưa quay về báo thù khi Khuôn Mặt Ma lại xuất hiện cho một nhiệm vụ giết chóc để thay đổi sau một thời gian lẩn khuất.
