Nhân Chứng Sống Cuối Cùng Phim xoay quanh câu chuyện của một người đàn ông Will Spann(Gerard Butler thủ vai) và cô vợ sắp cưới Lisa về nhà bố mẹ đẻ của họ. Khi họ dừng lại nghỉ ngơi ở trạm xăng, Lisa đột nhiên biến mất. Will Spann điên cuồng tìm kiếm cô, cũng như đối mặt với cảnh sát và gia đình cô, vì anh không biết cô đang ở đâu. Will phải tự mình tìm cách giải quyết mọi chuyện, cũng như chạy đua với thời gian để tìm ra Lisa trước khi quá muộn, bởi mọi nghi ngờ đều hướng về anh.
