Chuyến Tàu Tử Thần Một đặc vụ NATO tên Jacques Kristoff (Jean‑Claude Van Damme) hộ tống một phụ nữ mang theo virus sinh học nguy hiểm trên chuyến tàu từ Slovakia đến Đức. Khi khủng bố tấn công để cướp virus, cả gia đình Jacques – vô tình có mặt trên tàu – bị cuốn vào cuộc khủng hoảng. Virus phát tán, hành khách nhiễm bệnh, và Jacques phải chiến đấu để cứu tàu, gia đình và ngăn chặn thảm họa toàn cầu.
